过度肥胖可尝试下NMN,提升体内NAD+水平

  肥胖症可导致多种器官的胰岛素抵抗。该病是一种系统代谢紊乱,涉及多种疾病的发病机制,如T2D、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、动脉粥样硬化血脂异常和心血管疾病。研究表明,脂肪组织的功能障碍可导致与肥胖有关的多种器官代谢紊乱,这是因为脂肪组织会影响到整个身体的代谢和健康。HFD可引起脂肪细胞内iNAMPT水平下降,而肥胖患者的eNAMPT值却增高。相对于iNAMPT,eNAMPT在NMN合成中的明显作用,其意义还存在争议。对细胞压力、营养因素、炎症因子等均有反应,脂肪细胞可通过PI3K-AKT途径、SIRT1介导的方式分泌eNAMPT。

过度肥胖

  研究发现eNAMPT具有促进炎症反应、抑制炎症、增加饮食及胰岛素抵抗和血浆中游离脂肪酸浓度等作用。目前,eNAMPT的功能还不明确,说明低浓度的二聚体eNAMPT对NAD+对β细胞功能有好处,但是,高浓度的二聚体eNAMPT对β细胞功能有一定的促进作用。肥胖症还与脂肪组织NAD+/SIRT途径衰减有关。上述结果提示,NAMPT介导的NAD+生物合成可能与脂肪组织中的葡萄糖代谢有关。

  Nampt基因敲除(ANKO)小鼠出现了包括脂肪组织、肝和骨骼肌在内的多器官胰岛素抵抗,而不依赖于全身肥胖症和体重增加。ANKO小鼠血浆FFA利用率及局部脂肪组织炎症程度增高。ANKO小鼠体内脂连蛋白、脂肪酶两种主要脂联素水平显著下降。

  已有研究表明,脂联素和脂肪酶可调节胰岛素敏感性和血糖稳定。细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)和过氧化物酶体增殖物激活的受体γ(PPARγ)(PPARγ)磷酸化明显降低,导致了与肥胖症相关的PPARγ特异性靶基因的基因表达显著下降。脂联素与脂肪酶同样地,ANKO小鼠在口服NMN(500mg/kg)4-6周后脂肪组织中NAD+含量显著升高。NMN还可改善ANKO小鼠多器官胰岛素敏感性,使血浆胰岛素及FFA浓度恢复正常。

  另外,通过NMN处理可以降低内脏脂肪组织(VAT)中PPARγ(Ser273)和CDK5的磷酸化。结果表明,脂联素、脂肪蛋白的血浆浓度和脂肪蛋白的基因表达增加。所以,这些结果为NMN与肥胖有关的全身代谢紊乱,尤其是多器官胰岛素抵抗的治疗分子提供了证据。

  ANKO和棕色脂肪细胞特异Nampt基因敲除小鼠均表现出BAT的生热作用,线粒体生物发生和FFA代谢的基因程序被破坏。但只有ANKO小鼠在急性低温暴露、禁食、服用β-肾上腺素能激动剂时反应减弱(直肠和BAT温度下降,以及全身氧消耗)。在WAT中,函数的变化可能导致这种不同。WAT中没有NAMPT,由于NAD+–SIRT1–caveolin-1轴失活,导致肾上腺素介导的脂解减少,因此,FFA被用作BAT生热燃料。使用NMN药物可使这些代谢异常正常,包括增加BATNAD+水平,减少BAT重和BAT增白,并恢复WAT中小窝蛋白1的基因表达,以及与BAT的产热、线粒体功能和FFA代谢有关的基因。另外,NMN处理的ANKO小鼠比ANKO小鼠表现出较强的耐寒能力。

  许多研究已经证实,身体锻炼对健康有很多好处,尤其是与肥胖有关的,一部分原因是因为高的NAD引起的线粒体活动水平上升。实验结果表明,运动能促进代谢器官内NAD+水平,促进线粒体生物学发育。所以,运动是提高NAD+水平的一种有效途径。本研究将HFD诱导的肥胖小鼠应用NMN(500mg/kg)17天,或6天每周跑步一次(45分钟/日),或每周6周一次(每天45分钟)跑一次。因此,NMN治疗能提高NAD+在肌肉和肝脏中的水平,而锻炼只是增加了肌肉中NAD+的含量。

  经NFD处理后,HFD喂养的小鼠肝脏质量和甘油三酯含量显著下降,柠檬酸合成酶活性升高,说明NMN能促进脂肪分解代谢。然而,研究还表明,运动和NMN对肥胖导致的糖耐量降低具有类似的作用,但也表明NMN比锻炼能降低孕妇的肥胖效应。孕妇营养过剩通常会导致婴儿出生体重增加、肥胖及后代长期肥胖的高风险。所以,有必要研究减少后代风险的新策略。

  一项研究发现,跑步机锻炼(持续9周)和NMN注射(持续15天),既能减少肥胖症,也能提高葡萄糖耐量和线粒体功能。另外,NMN对肝脏脂肪分解及合成的影响明显高于锻炼。此项研究提示NMN疗法可以有效地扭转由母亲肥胖造成的不良影响。

  长时间使用NMN能以剂量依赖的方式,显著减少了年龄相关的体重增长。一项研究在老鼠身上注射了12个月(从5至17个月)的NMN。研究发现,NMN在100、300mg/kg剂量下,与对照组比较,NMN对小鼠体重的影响分别为4%和9%。NMN处理的小鼠与对照组小鼠未出现体长差异。NMN处理的小鼠与对照组相比,NMN仍保持着较高的食物和含水量,表明NMN不会导致严重的副作用,例如生长障碍和食欲下降。总而言之,服用NMN可能是维持体重、逆转肥胖所致代谢障碍的有效选择。