NAD+研究|为什么NAD+会随年龄的增长而减少

  在人类中,从最简单的单细胞生物体中,没有一种叫烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分子,任何生命都不可能存在。这类分子与人类以及许多有机体(如酵母、苍蝇、蠕虫和老鼠)生命长寿和健康所必需的许多过程,更不用说仅有生命。NAD+在多种细胞任务中扮演着重要的角色,包括帮助电子在其它分子间进行反应,以完成许多细胞需要的化学反应,以及感知和调节代谢等基本但不可或缺的功能。

  简单地说,细胞中NAD+的可用池取决于它的生成和消耗。但是我们的NAD+供给并不是一成不变的,也不能完全回收。通常我们的饮食中,我们需要经常给自己提供NAD+的来源。不过,当我们变老时,NAD+的水平似乎会降低,就像一辆失控的火车,即使其它事情如我们的饮食一样,它也不能跟上。

NAD+会随年龄的增长而减少

  NAD+降低的成本是巨大的。NAD+水平的降低似乎对代谢紊乱和老年疾病的发展起到了关键作用。因此,寻找提高NAD+水平的方法受到了越来越多的关注。

  要想最好地干预NAD+水平的下降,我们必须了解导致细胞NAD+在衰老过程中衰退的机制,尤其是这种下降主要是由于降解合成的变化还是两者都起作用。另外,了解诸如DNA损伤、炎症和老化(与年龄有关的细胞复制冻结)等特殊细胞过程是如何影响细胞NAD+代谢的关键。

  NAD+在衰老过程中被破坏。

  NAD+水平随年龄增加而降低的一个原因是NAD+的先质分子无法以相同的速度产生。NAMPT水平,即NAD+产生NAD+的酶,其含量随年龄下降,但其水平随年龄下降,这将会影响NAD+蛋白的活性。NAMPT水平随着年龄而降低的确切方式似乎取决于许多因素。

  研究表明,人体生物钟的变化,或称为昼夜节律的变化,在年龄相关性NAMPT中起到了作用。年老可以影响昼夜节律的节律和强度。时间过长或弱昼夜节律都会引起NAMPT分泌减少,从而引起NAD+水平下降。

  老年NAMPT降低的另一原因是慢性炎症。内源性压力和环境应激导致的慢性炎症损伤会随着年龄增加而增加,包括脂肪、骨骼肌、肝脏等代谢组织。感染的组织中,一种叫做细胞因子的炎性信号分子释放出来,加重了细胞损伤。研究发现,这些细胞因子可以降低NAMPT的水平。

  在衰老过程中,炎性细胞因子和氧化应激可能是慢性炎症发生的主要原因。因为在衰老过程中,炎症细胞因子和氧化应激均可导致慢性炎症,因此,慢性炎症可能是NAMPT介导的NAD+生物合成和昼夜节律机制破坏的原因。

  NAD+降解是年龄相关性降低的原因。

  众所周知,有很多酶消耗NAD+来介导过度的基本细胞过程。PARP,CD38和SARM1是主要的三种酶。

  PARP是NAD+的主要消费者。很多PARP家族成员中,PARP1和PARP2是NAD+的主要摄入者,它们对DNA链的破坏有反应,并促进DNA修复过程。PARP的活化,可能是由氧化应激和紫外照射等外部应激源DNA持续损伤所致,可显著降低细胞内NAD+水平。

  CD38是影响NAD+分泌NAD+的一种重要酶,能调节NAD+水平。有研究显示,NAD+随年龄增长,CD38蛋白水平升高,从而引起NAD+下降。细胞因子和细菌毒素可诱发CD38水平及活性。所以,在衰老过程中观察到的慢性炎症可使CD38表达增加,从而使NAD+降低。