纽约西奈山医学院学者研究表明，通过减少热量摄入等方式提高NAD+水平可以激活长寿蛋白，减少老年痴呆“元凶” β淀粉样蛋白的含量。
从生物学角度讲，衰老是随着时间的推移生物体内自发产生的必然过程。它是复杂的自然现象，表现为结构的退行性变和身体机能的衰退，以及适应性和抵抗力减退。目前医学界普遍认可的、能保持青春减缓衰老的健康生活方式有两个，一种是运动，另一种是热量限制，也就是人们通常所说的“节食”。
早在1935年，美国科学家就发现限制了40%热量摄入的小鼠衰老速度明显下降，寿命比对照组增加了30%以上，节食小鼠更加抗衰老。在此后几十年的时间里，科学家从单细胞生物到线虫，再到白鼠和兔子，反复验证了节食的惊人功效。不仅如此，减少热量摄入还可以避免很多疾病找上门，比如糖尿病、高血压等，老年痴呆症（又称阿尔兹海默症）也是其中的一种。
图1: 美国纽约西奈山医学院
近期，美国纽约西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine）的学者Giulio M. Pasinett等再次证实 1，节食小鼠脑内的老年痴呆“元凶”—— β淀粉样蛋白（Aβ）斑块含量显著降低，其原理是减少热量摄入可以提高细胞内NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的含量，从而激活SIRT1蛋白（一种与寿命延长相关的蛋白），减少患病小鼠大脑中淀粉样斑块的堆积，扼制老年痴呆。
图2: Giulio M. Pasinett等的研究证实，节食小鼠脑内的β淀粉样蛋白（Aβ）斑块含量显著降低，其原理是减少热量摄入可以提高细胞内NAD+的含量，从而激活SIRT1蛋白，减少患病小鼠大脑中淀粉样斑块的堆积，扼制老年痴呆。
减少热量摄入可有效逆转可导致老年痴呆的Aβ沉积
老年痴呆症被认为是由脑组织中多种异常的Aβ沉积引起的，其中以Aβ-40和Aβ-42 最为常见，它们是由淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein，APP) 经β-和γ-分泌酶（β- or γ-secretase）切割后形成的，容易在大脑中聚集沉积，并且具有神经毒性作用。
研究人员设置了两组小鼠，对照组小鼠饮食正常，而节食组小鼠仅摄入对照组70%的热量。在经历了6个月的节食后，节食组小鼠脑中Aβ-40和Aβ-42含量显著降低，证明节食可以逆转Aβ在大脑内的沉积，从而抑制老年痴呆的发生和发展。
图3：节食可以逆转Aβ沉积
（A）图中纵坐标代表小鼠脑组织中Aβ-40的浓度；（B）图中纵坐标代表小鼠脑组织中Aβ-42的浓度；与对照组相比，节食组小鼠的脑组织中Aβ-40和Aβ-42含量显著降低。用 T 检验进行假设检验，* p<0.05，** p <0.01 被认为具有统计学意义。
节食可以逆转Aβ沉积的原理
随后，研究人员又进一步探究了节食可以逆转Aβ沉积原因，发现节食组小鼠脑中NAD+水平显著升高，而NAD+分子在调节机体寿命和细胞代谢中起着关键作用。
图4：节食可以提高NAD+浓度
图中纵坐标代表小鼠脑组织中NAD+的浓度，与对照组相比，节食组小鼠的脑组织中NAD+含量显著升高。用 T 检验进行假设检验，，*** p<0.001 被认为具有显著统计学意义。
不仅如此，NAD+分子在多个组织中都曾经被证实可以激活“长寿蛋白”SIRT1 。研究人员在脑组织中也发现了这一现象。被激活的SIRT1 蛋白可进一步促进α-分泌酶（α-secretase）的活性。上文中提到，具有神经毒性的Aβ是由β-和γ-分泌酶（β- or γ-secretase）切割后形成的。而α-分泌酶与β-或γ-分泌酶一样，都可以切割淀粉样前体蛋白，但与以上二者不同的是，它的切割产物可溶，且无神经毒性。这即是节食可以逆转Aβ沉积的重要原因。
补充NAD+和节食一样可以逆转Aβ沉积
既然节食是通过提升NAD+水平而逆转Aβ沉积，但并不是所有人都能适应节食，因此研究人员提出了一个大胆的设想：补充NAD+或许可以节食达到同样的逆转效果。
利用体外培养的神经元，在培养基中添加淀粉样前体蛋白，与此同时补充不同浓度的NAD+分子，结果发现随着NAD+浓度（0.1, 0.5, 1mM）的增加，Aβ-40和Aβ-42含量显著降低。研究人员随后又在神经元中加入了浓度为1mM的NAD+，并检测了α-、β-、γ-分泌酶的活性，结果发现与未加入NAD+相比，加入NAD+会使无神经毒性的α-分泌酶的活性显著提升，而有神经毒性的β-、 γ-分泌酶活性无明显变化，说明了加入NAD+可以和节食一样有效逆转神经毒性物质Aβ的沉积。
图5：补充NAD+和节食一样可以逆转Aβ沉积
（A）补充NAD+可以逆转Aβ沉积；图中纵坐标代表小鼠脑组织中Aβ-40和Aβ-42的浓度，与对照组相比，补充不同浓度的NAD+分子，Aβ-40和Aβ-42含量显著降低。（B）补充NAD+可以提高α-分泌酶活性；图中纵坐标代表小鼠脑组织中α-、β-、γ-分泌酶的活性，与对照组相比，补充NAD+分子显著提高α-分泌酶的活性。用 T 检验进行假设检验，* p<0.05，** p <0.01 被认为具有统计学意义。
前景展望
研究人员认为直接补充NAD+分子也可以起到和节食一样的抑制和防止老年痴呆的效果。不过NAD+分子本身不稳定，NMN作为NAD+分子的前体，在体内可以直接转化为NAD+，是一个可靠的替代品。
参考文献
Qin, W. et al. Neuronal SIRT1 activation as a novel mechanism underlying the prevention of Alzheimer disease amyloid neuropathology by calorie restriction. The Journal of biological chemistry 281, 21745–21754; 10.1074/jbc.M602909200 (2006).
文章来源：https://www.nmn.cn/news/me13n